Trasplante fecal para tratar el melanoma: sí, ha leído bien

Lo más difícil al ponerme a escribir este post era elegir el título. El cuerpo me pedía un título provocativo  pero mi cabeza (o quién sabe, igual mis bacterias intestinales) me llevó a elegir un título más normalito, que me garantizara poder seguir publicando posts en este blog. Habrá quien piense, por supuesto, que a fuerza de escribir sobre la covid-19 he perdido la cabeza y me he echado a perder, y ya no sé ni lo que escribo. Como ahora verán, no es así. El trasplante de heces…sí, sí, de heces…es una sorprendente novedad terapéutica que ha venido para quedarse, en el área oncológica y probablemente en muchas otras áreas médicas…incluyendo la neuropsiquiatría, pero de esto último apenas voy a hablarles aquí, den rienda suelta a su imaginación…

En realidad, este asunto no es nuevo en mi blog. Le he prestado atención desde hace 5 años, y he ido comentando en sucesivos posts los avances en este campo. ¿Gusto por lo escatológico? No exactamente. Interés por un asunto tan sorprendente como incluso divertido, y con el melanoma como afortunado protagonista…de momento…porque muchos otros tumores están ya en la lista de espera.

Le dediqué un primer post a este asunto en enero de 2016. Me sorprendieron dos trabajos puramente experimentales publicados en la prestigiosa revista Science que relacionaban la composición de la flora intestinal en ratones con la respuesta observada en los mismos cuando se les inoculaban células de melanoma y luego se les trataba con inmunoterapia. Estos trabajos sugerían una relación entre la presencia de algunas especies de bacterias intestinales en el colon de los ratones y la eficacia del tratamiento anti-melanoma. Sugerían, además, que la modificación de dicha flora trasplantando heces de animales (o sujetos) respondedores a animales (o sujetos) no respondedores podría mejorar la eficacia de la inmunoterapia anticancerosa.

En aquel momento era aún todo muy especulativo. Conviene recordar que cerca del 60% del peso de nuestras heces corresponde a bacterias y que en nuestro intestino albergamos unas 2.000 especies distintas de bacterias, que difieren de unas personas a otras según nuestra genética, nuestra localización geográfica, nuestros hábitos dietéticos, y los tratamientos antibióticos que hemos ido recibiendo a lo largo de nuestra vida, entre otros factores. Así que conocer cuáles podrían ser las especies bacterianas implicadas en el efecto observado no parecía a priori una tarea especialmente fácil. Tampoco lo era desentrañar los mecanismos implicados. Además, se sorprenderían si conocieran las potenciales influencias de esas bacterias sobre muchos de nuestros órganos, incluyendo a nuestro cerebro.

Casi dos años después, en diciembre de 2017, publique un nuevo post sobre este asunto en el que me hacía eco de dos nuevos trabajos publicados una vez más en Science que mostraban datos muy interesantes y que iban un paso más allá. Contenían investigaciones efectuadas ya en seres humanos afectados por diversas formas de cáncer, incluyendo al melanoma. Sus resultados indicaban que efectivamente la presencia de algunas especies bacterianas concretas en nuestro colon condicionaba la respuesta observada al tratamiento del cáncer con las nuevas formas de inmunoterapia basadas en anticuerpos frente a la molécula CTLA-4 (ipilimumab) o frente a la molécula PD-1 (nivolumab y pembrolizumab). Por las investigaciones iniciales que llevaron al desarrollo de estos nuevos y prometedores fármacos inmunomoduladores anticancerosos los científicos James Allison (University of Texas MD Anderson Cancer Center) y Tasuku Honjo (Universidad de Kyoto) recibieron el Premio Nóbel de Fisiología o Medicina en 2018. Como ven, en este asunto, pocas bromas. Esto va en serio.

En mayo de 2018 insistí sobre el tema en este blog, anunciando que ya estaba todo listo para empezar los ensayos clínicos en humanos con el siguiente planteamiento: recoger heces de los pacientes con melanoma metastásico que iban a recibir tratamiento con estas formas de inmunoterapia, y trasplantar posteriormente un extracto de heces de aquellos pacientes que hubieran respondido bien al intestino de pacientes que no lo hubieran hecho, de forma que posteriormente mejoraran su respuesta a la inmunoterapia y pudieran vencer a su melanoma diseminado. En este post me manifesté un tanto escéptico respecto a los resultados esperables, porque como indiqué antes, la flora intestinal es complejísima. Igualmente lo es nuestro sistema inmune y los mecanismos a través de los que se enfrenta al cáncer. Así que me parecía una prometedora línea de investigación, pero dudaba de que un planteamiento tan simple reprodujera en seres humanos lo observado previamente en ratones.

En enero de 2020 publiqué mi post más reciente al respecto, poco antes de que el tsunami de la covid-19 se plantara delante de todos nosotros cambiando nuestra vida para siempre, porque el mundo post-covid-19 nunca será igual al que conocimos antes, aunque en algunas cosas será mejor (o eso espero). En este post pre-covid revisaba el estado de la cuestión y me hacía eco tanto de las potencialidades terapéuticas del trasplante de heces en diversas esferas de la medicina como de alguno de sus potenciales riesgos. Y una vez más dudaba de que los ensayos clínicos iniciales en pacientes con melanoma, que ya estaban en marcha, dieran resultados claramente positivos. Pero, afortunadamente, me equivoqué.

En febrero de 2021 la revista Science  nos ha sorprendido con la publicación de dos nuevos trabajos al respecto. Uno publicado por D. Davar y colaboradores que reúne a investigadores del Centro Oncológico de la Universidad de Pittsburgh y del Instituto Nacional del Cáncer norteamericano (ambos centros líderes y pioneros en muchos tratamientos anti-melanoma). Otro publicado por E.N. Baruch y colaboradores  que reúne a investigadores de varios centros médicos de Israel y del prestigioso MD Anderson Cancer Center norteamericano, igualmente líder y pionero en múltiples tratamientos frente al melanoma y muchos otros cánceres. Señores, ¡lo del trasplante de heces en oncología va muy en serio! Como prueba de ello, en ese número de 5 de febrero de 2021 la propia revista Science incluyó un artículo adicional dedicado a comentar los prometedores resultados observados ya en estos ensayos clínicos preliminares llevados a cabo en pacientes con melanoma. ¡Y el trasplante de heces funciona! Aunque nosotros no seamos ratones. Y aunque no comprendamos del todo aún como lo hace. Pero ya es incuestionable que la presencia de determinadas bacterias  en nuestro intestino y la absorción de determinados productos derivados de las mismas modula, para bien o para mal, a nuestro sistema inmune…y atención, estas bacterias también influyen sobre otros órganos, incluyendo a nuestro cerebro. Como con el cáncer: para bien o para mal.

Hace tan sólo 15 años la mortalidad de los pacientes con melanoma diseminado se situaba en torno al 90-95% a 5 años vista. En la actualidad cerca de un tercio de los pacientes tratados con las nuevas formas de inmunoterapia ven como sus metástasis desaparecen por completo y de forma prolongada. En otro tercio de casos la enfermedad se estabiliza o las metástasis desaparecen parcialmente. Finalmente en torno a otro tercio de pacientes no responden al tratamiento y fallecen en pocos meses. Lo que los ensayos clínicos preliminares publicados en Science nos muestran es que en torno a un tercio de los pacientes inicialmente no respondedores a la inmunoterapia se convierten en respondedores cuando reciben un trasplante de heces procedente de pacientes respondedores. Estas respuestas han sido parciales en algunos pacientes y completas en otros.

Antes de cantar victoria, estos resultados observados en un número aún muy limitado de pacientes deberán ser confirmados en estudios multicéntricos sobre un número mucho mayor de pacientes. Hay un campo muy amplio de investigación. Deberá avanzarse también en la estandarización y regulación de este tipo de trasplantes, y en los protocolos destinados a minimizar o suprimir la posibilidad de transferencia de bacterias que en el colon de algunas personas podrían resultar inocuas y en el colon de otras podrían generar problemas. En el futuro se podría prescindir del trasplante fecal como tal y trabajar sólo con algunas de las especies bacterianas implicadas en estos efectos. De estas y algunas otras cuestiones al respecto he hablado en una entrevista que me han hecho en Radio 5-RNE el pasado domingo 21 de marzo.

Trasplante fecal…¿gracioso? En los próximos años oirán hablar de este asunto con frecuencia. Los trabajos se publicarán en algunas de las mejores revistas científicas y biomédicas a nivel mundial. Y afectarán a muchas otras áreas de la medicina además de la oncología. Pongámonos serios. A partir de ahora, cuando tiren de la cadena…¡un respeto!